Nitrosamine là gì? Nguy cơ tồn tại của tạp chất trong các nguyên liệu dược phẩm

1. Nitrosamine là gì?

Nitrosamine là một nhóm hợp chất hữu cơ có chứa nhóm chức N-nitroso (-N–N=O), thường được tạo thành từ phản ứng giữa amin và tác nhân nitros hóa (thường là nitrit trong môi trường acid).

Một số nitrosamine thường được quan tâm trong dược phẩm gồm:

• N-Nitrosodimethylamine (NDMA)
• N-Nitrosodiethylamine (NDEA)
• N-Nitrosoethylisopropylamine  
• N-Nitrosodiisopropylamine  
• N-Nitrosodibutylamine  

Các chất này được xem là tạp chất gây đột biến gen và nhiều chất trong số đó được xếp vào nhóm có khả năng gây ung thư trên người hoặc động vật thực nghiệm. Tạp chất này phát hiện lần đầu trong thuốc thành phẩm Valsartan có nguyên liệu được sản xuất bởi Công ty Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, Trung Quốc. Hàng loạt lô thuốc Valsartan được sản xuất tại đây đã bị thu hồi tại nhiều quốc gia trên Thế giới và tại Việt Nam.

2. Quá trình hình thành của Nitrosamine trong hoạt chất và tá dược

Để hình thành nitrosamine cần đồng thời có:

• Nguồn amin 
• Nguồn nitrit hoặc tác nhân nitro hóa 
• Điều kiện phản ứng phù hợp (độ ẩm, nhiệt độ, pH...) 

Trong nguyên liệu dược phẩm, nitrosamine thường không được cố ý đưa vào mà được tạo thành ngoài ý muốn trong quá trình sản xuất hoặc bảo quản:

a. Nitrosamine hình thành trong quá trình tổng hợp API

Đây là nguyên nhân phổ biến nhất. Quá trình tổng hợp API có thể sử dụng các dung môi hoặc nguyên liệu thúc đẩy phản ứng tạo nitrosamine. Nếu các thành phần này gặp nhau trong điều kiện thích hợp, nitrosamine có thể được tạo thành.

• Các dung môi chứa amin: dimethylamine, diethylamine, triethylamine 
• Dùng muối nitrit: sodium nitrite, potassium nitrite 
• Ví dụ: Dimethylamine + nitrite → NDMA. Đây chính là nguyên nhân dẫn đến khủng hoảng nitrosamine trong các thuốc nhóm sartan vào năm 2018.

b. Nitrosamine từ dung môi tái sử dụng

Nhiều nhà máy tái chế dung môi nhằm giảm chi phí. Nếu dung môi chứa dư amin hoặc chứa dư nitrosamine và không được kiểm soát tốt thì nitrosamine có thể tích tụ qua nhiều chu kỳ tái sử dụng. Đây là nguyên nhân được phát hiện trong một số trường hợp nhiễm NDMA ở nguyên liệu dược.

c. Nitrosamine từ nguyên liệu đầu vào chứa nitrit

Nitrit có thể hiện diện dưới dạng vết trong: nước tinh khiết, thuốc thử vô cơ, tá dược, nguyên liệu trung gian. Mặc dù hàm lượng rất thấp (ppm hoặc ppb), nhưng khi gặp amin trong thời gian dài vẫn có thể tạo nitrosamine.

d. Nitrosamine hình thành từ sự phân hủy hoạt chất

Một số hoạt chất có cấu trúc chứa amin bậc hai hoặc bậc ba. Trong điều kiện bảo quản nhất định như nhiệt độ cao, độ ẩm cao hoặc có mặt nitrit, chúng có thể tự tạo nitrosamine.Ví dụ đã được báo cáo ở: Ranitidine và Nizatidine. Đây là lý do nhiều sản phẩm chứa ranitidine đã bị thu hồi trên toàn cầu.

3. Những hoạt chất và tá dược có nguy cơ cao chứa Nitrosamine

a. Hoạt chất

Các hoạt chất chứa nhóm amin bậc 2 hoặc amin bậc 3 thường được đánh giá có nguyên cơ Nitrosamine cao hơn. Ví dụ: metformin, ranitidine, nizatidine, doxylamine, varenicline, nhóm sartan (valsartan, losartan, irbesartan) 

b.Tá dược

• Một số tá dược có thể chứa vết nitrit: hàm lượng nitrit thường rất thấp và khác nhau giữa các nhà sản xuất.
• Tá dược chứa amin hoặc nhóm amin: các tá dược này có thể tham gia phản ứng tạo nitrosamine khi có nguồn nitrit.

4. Quy định về giới hạn tạp chất Nitrosamine

Quy định về giới hạn của một số tạp chất Notrosamine thường gặp được trình bày như trong bảng sau, với 1 ng = 1/ 1 000 000 mg.Tham khảo thêm quy định về giới hạn tạp chất Nitrosamine tại CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits