Beta Cyclodextrin Vai Trò Quan Trọng Trong Bào Chế Dược Liệu

1. Giải pháp che vị đắng và tăng độ hòa tan dược liệu bằng cyclodextrin

Các hoạt chất có nguồn gốc dược liệu ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong thuốc và thực phẩm bảo vệ sức khỏe nhờ tính an toàn và đa dạng tác dụng sinh học. Tuy nhiên, phần lớn các hợp chất thiên nhiên như flavonoid, terpenoid, alkaloid, polyphenol hay tinh dầu đều gặp hai hạn chế lớn:

• Độ tan trong nước thấp, làm giảm khả năng hấp thu và sinh khả dụng
• Mùi vị đắng hoặc khó chịu, ảnh hưởng đến khả năng chấp nhận và mức độ tuân thủ điều trị của người bệnh, đặc biệt ở trẻ em và người cao tuổi

Trong nhiều năm gần đây, cyclodextrin, đặc biệt là β-cyclodextrin (β-CD), đã trở thành một trong những tá dược được sử dụng rộng rãi nhằm đồng thời cải thiện độ hòa tan, tăng độ ổn định và che vị đắng của các hoạt chất dược liệu mà không làm thay đổi cấu trúc hóa học của chúng.

2. Cyclodextrin và β-cyclodextrin là gì?

Cyclodextrin (CD) là nhóm oligosaccharide vòng được tạo thành từ các phân tử glucose liên kết với nhau bằng liên kết α-1,4-glycoside. Quá trình sản xuất cyclodextrin được thực hiện bằng enzym cyclodextrin glycosyltransferase (CGTase) tác động lên tinh bột.

Các loại Clyclodextrin:

• Cyclodextrin tự nhiên: tạo nên bởi 6, 7, 8 đơn vị dextrose, được gọi tên tương ứng là α-, β-, γ-CD.

• Dẫn xuất CD: gắn các nhóm thế: sulfobutyl, hydroxypropyl, methyl hóa ngẫu nhiên. VD: SBECD, HP-BCD, RM-BCD

Trong đó, β-cyclodextrin là loại được ứng dụng rộng rãi nhất nhờ:

• Kích thước khoang phù hợp với nhiều hoạt chất dược liệu
• Giá thành hợp lý
• Quy trình sản xuất quy mô lớn
• Độ an toàn cao

3. Cơ chế cải thiện độ hòa tan và che vị đắng của β-Cyclodextrin

β-Cyclodextrin có cấu trúc hình vành khăn với đặc điểm nổi bật của phân tử là:

• Bề mặt ngoài chứa nhiều nhóm hydroxyl nên có tính ưa nước
• Khoang rỗng bên trong có môi trường tương đối kỵ nước

Chính đặc điểm này tạo nên khả năng bao gói bằng cách tạo phức khách – chủ (host–guest complex). Khi gặp phân tử hoạt chất có vùng kỵ nước phù hợp về kích thước và hình dạng, β-cyclodextrin sẽ tạo phức bao thông qua các tương tác không cộng hóa trị như: lực Van der Waals, tương tác kỵ nước, liên kết hydro, tương tác lưỡng cực. 

Quá trình này diễn ra thuận nghịch và không làm biến đổi cấu trúc hóa học của hoạt chất. Kết quả là:

• Cải thiện độ tan: Nhờ tạo phức khách – chủ, hoạt chất ít tan được gói trọn bên trong khoang của β-cyclodextrin ???? bề mặt tiếp xúc với môi trường nước trở nên ưa nước hơn, năng lượng cần thiết để hòa tan giảm xuống, phức hoạt chất được phân tán tốt hơn trong môi trường nước.
• Tăng sinh khả dụng: Các phức β-cyclodextrin thường tạo thành tiểu phân nhỏ và phân tán đồng đều hơn ???? tăng diện tích tiếp xúc với dịch tiêu hóa, tăng tốc độ hòa tan, cải thiện sinh khả dụng đường uống của hoạt chất.
• Che vị đắng: Những nhóm chức kỵ nước gây vị đắng được giữ trong khoang của β-cyclodextrin ???? lượng hoạt chất tự do giảm, ít tiếp xúc với các thụ thể cảm nhận vị đắng, bệnh nhân ít cảm thấy vị đắng hơn
• Giảm/ ngăn kích ứng của hoạt chất với cơ thể, giảm các tác dụng không mong muốn của hoạt chất.
• Giảm tương tác giữa hoạt chất với hoạt chất khác hoặc với các tá dược.
• Bảo vệ hoạt chất, ổn định chế phẩm: Hạn chế hoạt chất bị oxy hóa, hạn chế ảnh hưởng của nhiệt độ và ánh sáng đến sự phân hủy hoạt chất, hạn chế bay hơi đối với các hoạt chất dễ bay hơi
• Ngăn hiện tượng kết tinh: Nhiều hoạt chất thiên nhiên có xu hướng kết tinh trở lại sau khi hòa tan, sự tạo phức với β-cyclodextrin giúp hạn chế tái kết tinh, duy trì trạng thái phân tử hoặc vô định hình, giúp hoạt chất tồn tại lâu hơn trong môi trường hòa tan.

4. Ứng dụng của β-cyclodextrin trong các dạng bào chế dược liệu

β-cyclodextrin được dùng để che vị đắng, cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng cho nhiều hợp chất dược liệu như: flavonoid, polyphenol, terpenoid, tinh dầu, alkaloid, các cao chiết dược liệu.

Các phương pháp tạo phức giữa β-cyclodextrin và hoạt chất:

• Phương pháp nhào trộn: β-cyclodextrin được làm ẩm bằng nước hoặc hỗn hợp ethanol – nước để tạo khối nhão, sau đó thêm hoạt chất vào nhào trộn liên tục trong khoảng 30 – 60 phút, sau đó sấy, nghiền và rây để tạo phức dạng bột
• Phương pháp nghiền khô: Sử dụng máy nghiền bi hoặc máy nghiền năng lượng cao trong nhiều giờ để tạo phức dạng bột
• Phương pháp sấy phun: dung dịch chứa β-cyclodextrin và dung dịch chứa hoạt chất, khuấy đến khi tạo phức sau đó sử dụng buồng sấy phun hoặc máy tạo hạt tầng sôi để tạo dạng bột
• Phương pháp đông khô: dung dịch sau khi tạo phức được đông lạnh và thăng hoa nước
• Phương pháp siêu âm: dùng sóng siêu âm

Tỷ lệ trộn thông thường giữa β-cyclodextrin và hoạt chất là 1:1 theo tỷ lệ mol, một số hoạt chất cần tỷ lệ 1:2 hoặc 2:1

5. Ưu điểm khi dùng β-cyclodextrin cho các hoạt chất dược liệu

Thông thường, các hoạt chất dược liệu không chứa nhóm chức mang điện, vì vậy không áp dụng được một số phương pháp che vị phổ biến như tạo phức với nhựa trao đổi ion. β-cyclodextrin không đặc hiệu theo cấu trúc hóa học, mà phụ thuộc vào kích thước phân tử, hình dạng, mức độ kỵ nước và khả năng chui vào khoang của hoạt chất. Nhờ đó, β-cyclodextrin có thể tạo phức với rất nhiều hợp chất dược liệu với hiệu quả cải thiện độ tan và che vị cao. Ngoài ra, β-cyclodextrin có các ưu điểm:

• Thời gian ủ phức ngắn trong vài giờ
• Không cần dùng dung môi hữu cơ, hạn chế tồn dư dung môi và nguy cơ cháy nổ
• Không làm thay đổi cấu trúc hóa học hay hoạt tính sinh học của hoạt chất
• Tương thích với nhiều hoạt chất và tá dược
• Phù hợp với nhiều dạng bào chế rắn, lỏng, và nhiều nhóm hợp chất dược liệu
• Quy trình bào chế và sản xuất linh hoạt, dễ mở rộng quy mô sản xuất
• Tính an toàn cao