1. Tổng quan viên nang mềm và giải pháp khắc phục hiện tượng cross linking
a. Cấu tạo cơ bản của dạng bào chế viên nang mềm
Viên nang mềm là dạng bào chế rắn được sử dụng phổ biến, với cấu tạo chính gồm 2 phần: vỏ nang và dịch nang.
- Vỏ nang bên ngoài được hình thành chủ yếu từ các thành phần: Gelatin, chất hóa dẻo (Glycerin hoặc Sorbitol), dung môi phù hợp (thường là nước), tá dược tạo hương và tá dược tạo màu.
- Dịch nang bên trong ở dạng lỏng hoặc bán rắn, tùy công thức có thể bao gồm các thành phần để tạo hệ dung dịch thân nước (PEG)/ thân dầu (các loại dầu), hệ hỗn dịch hoặc hệ nhũ tương.
b. Ưu điểm nổi bật của viên nang mềm trong bào chế
- Chuyển hoàn toàn dạng lỏng/ bán rắn thành dạng rắn, khiến viên nang mềm dễ uống, dễ nuốt và che giấu được mùi vị khó chịu
- Phân liều chính xác và ổn định so với các dạng bào chế lỏng, giúp giảm sự sai khác giữa các lô trong sản xuất
- So với các dạng bào chế rắn như viên nén và viên nang, viên nang mềm cho sinh khả dụng của hoạt chất cao hơn
- Khả năng tải thuốc cao, có thể lên đến 100% dịch thuốc
- Hình dạng, màu sắc đa dạng, mang lại giá trị thương hiệu, giá trị marketing
c. Nhược điểm và thách thức khi sản xuất viên nang mềm
- Thiết bị phức tạp, nhiều thông số cần điều chỉnh, phụ thuộc vào kinh nghiệm của nhân viên vận hành
- Điều kiện sản xuất nghiêm ngặt
- Bao bì cần được chọn phù hợp để đáp ứng yêu cầu bảo quản
- Thách thức trong việc ổn định hoạt chất, một số hoạt chất có tính chất không phù hợp để bào chế dạng viên nang mềm
d. Các sự cố thường gặp trong quy trình bào chế viên nang mềm
- Hoạt chất nhạy cảm với nước có thể bị phân hủy (Ranitidine) hoặc bị hiện tượng đa hình (Terazosine)
- Hoạt chất có tính acid hoặc kiềm mạnh làm thủy phân và rò rỉ vỏ nang gelatin
- Hoạt chất dễ tan trong nước di chuyển từ dịch nang vào vỏ nang, làm giảm nồng độ hoạt chất trong dịch nang
- Nước di chuyển từ vỏ vào dịch nang trong thời gian bảo quản, khiến vỏ nang chai cứng, từ đó làm giảm độ rã của viên thuốc thành phẩm
- Bao bì không phù hợp khiến viên nang mềm bị mềm, xì sau thời gian bảo quản
- Hiện tượng Cross-linking xảy ra với vỏ nang gelatin
2. Hiện tượng cross linking trên vỏ nang gelatin là gì
a. Cross-linking là gì ?
- Cross-linking là hiện tượng hình thành liên kết cộng hóa trị giữa các chuỗi polypeptide của gelatin. Cross-linking là phản ứng không thuận nghịch, xúc tác bởi nhiều yếu tố hóa học trong thành phần viên thuốc hoặc các tác nhân từ môi trường bên ngoài
- Cross-linking khiến gelatin kém tan, giảm khả năng trương nở, tăng độ bền gel khiến vỏ nang gelatin cứng hơn. Điều này làm ảnh hưởng đến độ rã của viên thuốc trong môi trường nước và môi trường acid dạ dày, từ đó dẫn đến làm giảm độ hòa tan, giảm tốc độ phóng thích hoạt chất trong dịch nang.
b. Các nguyên nhân chính dẫn đến hiện tượng cross linking
Các tác nhân được biết đến như là nguyên nhân gây ra hiện tượng Cross-linking cho vỏ nang gelatin trong viên nang mềm:
- Nhóm Aldehyde hoặc Ceton: tác nhân gây ra liên kết chéo giữa 2 nhóm amino trong các chuỗi gelatin liền kề hoặc trong cùng 1 chuỗi gelatin. Mức độ của các liên kết chéo này ảnh hưởng mạnh mẽ bởi độ ẩm môi trường, cao nhất khi độ ẩm ở mức 60 - 70%
- Hoạt chất có chứa nhóm Carbonyl: Rofecoxib, Nimesulide, kháng sinh nhóm Macrolide
- Các ion kim loại, các hợp chất nhóm đường polyol, các hợp chất có chứa: Peroxide, Exposide, Benzen, Sulphonic acid, Guanidine hydrochlorides
- Các tác nhân từ môi trường và từ điều kiện bảo quản không đảm bảo: nhiệt độ cao, độ ẩm cao, ánh sáng
c. Hướng khắc phục triệt để hiện tượng cross linking trong sản xuất
- Sử dụng hoạt chất, tá dược không chứa nhóm Aldehyde, Ceton, Carbonyl, và các nhóm tác nhân đã đề cập ở trên
- Hạn chế sử dụng các ion kim loại trong công thức viên nang mềm
- Đảm bảo điều kiện bảo quản viên nang mềm tránh các yếu tố nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng, sử dụng bao bì bảo quản phù hợp
- Sử dụng Succinated gelatin: gelatin được Succinate hóa bởi Succinic acid. Tuy nhiên nhược điểm của Succinated gelatin là tính thấm cao trong dung môi bay hơi như ethanol hay propylene glycol, vì vậy không tương thích khi dịch nang có chứa các chất này. Đồng thời, phương pháp này không hiệu quả với tác nhân ion kim loại.
- Sử dụng hợp chất nhóm Amino acid, trong đó phổ biến nhất là Glycine và Lysine. Đây là những tác nhân cạnh tranh phản ứng với nhóm amino trong chuỗi gelatin, thường được sử dụng ở nồng độ khoảng 0.2 - 5% khối lượng rắn của vỏ nang. Ngoài ra, trong phương pháp này, các ester của Carboxylic acid có mạch carbon C4 - C20 và 2 - 3 nhóm carbonyl cũng được sử dụng trong dịch nang hoặc vỏ nang mang đến tác dụng cộng hợp với nhóm Amino acid
- Các hợp chất khác dùng trong vỏ nang: Carboxylic acid (thường dùng Citric acid hoặc Succinic acid), semicarbazide, hydroxylamine hydrochloride, piperazide, pyridine, pentamethylene imine, glycerine, p-aminobenzoic acid
- Sử dụng các muối Ammonium: giúp giảm hiện tượng cross-linking gây ra bởi các hợp chất đường nhóm polyol
